Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania midostauryny w zaawansowanej mastocytozie układowej

Zaawansowana mastocytoza układowa obejmuje rzadkie nowotwory hematologiczne, które są związane ze złym rokowaniem i brakiem skutecznych opcji leczenia. Wielostazowy inhibitor midostauryny hamuje KIT D816V, główny czynnik odpowiedzialny za patogenezę choroby. Metody
Przeprowadziliśmy otwarte badanie doustnej midostauryny w dawce 100 mg dwa razy na dobę u 116 pacjentów, z których 89 z uszkodzeniem narządu związanym z mastocytozą kwalifikowało się do włączenia do pierwotnej populacji skuteczności; 16 miało agresywną ogólnoustrojową mastocytozę, 57 miało układową mastocytozę z towarzyszącym nowotworem hematologicznym, a 16 miało białaczkę mastocytarną. Głównym wynikiem była najlepsza ogólna odpowiedź.
Wyniki
Ogólny wskaźnik odpowiedzi wynosił 60% (95% przedział ufności [CI], 49 do 70); 45% pacjentów miało główną odpowiedź, którą zdefiniowano jako całkowite ustąpienie co najmniej jednego typu uszkodzenia narządu związanego z mastocytozą. Wskaźniki odpowiedzi były podobne niezależnie od podtypu zaawansowanej mastocytozy układowej, statusu mutacji KIT lub ekspozycji na poprzednią terapię. Mediana najlepszych zmian procentowych w obciążeniu komórek tucznych w szpiku kostnym i poziomie tryptazy w surowicy wyniosły odpowiednio -59% i -58%. Mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 28,7 miesiąca, a mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 14,1 miesiąca. Spośród 16 pacjentów z białaczką mastocytarną mediana całkowitego przeżycia wyniosła 9,4 miesiąca (95% CI, 7,5 – nie oszacowano). Zmniejszenie dawki spowodowane działaniami toksycznymi wystąpiło u 56% pacjentów; ponowna eskalacja do dawki początkowej była możliwa u 32% tych pacjentów. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były nudności, wymioty i biegunka o niskim stopniu złośliwości. Nowa lub pogarszająca się neutropenia 3. lub 4. stopnia, niedokrwistość i trombocytopenia wystąpiły odpowiednio u 24%, 41% i 29% pacjentów, głównie u osób z wcześniej istniejącymi cytopenią.
Wnioski
W tym otwartym badaniu midostauryna wykazała skuteczność u pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową, w tym wysoce śmiertelną wariantową białaczką mastocytową. (Finansowane przez Novartis Pharmaceuticals i inne, ClinicalTrials.gov number, NCT00782067.)
Wprowadzenie
Układowa mastocytoza jest nowotworem mieloidalnym spowodowanym nagromadzeniem nieprawidłowych komórek tucznych w szpiku kostnym, wątrobie, śledzionie i skórze.1 Mutacja KIT D816V, wykrywana u około 90% pacjentów, koduje konstytutywnie aktywowaną receptorową tyrozynę. kinaza, która stymuluje patogenezę choroby.2,3
Klasyfikacja zaawansowanej układowej mastocytozy wg Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) obejmuje agresywną mastocytozę układową, ogólnoustrojową mastocytozę z towarzyszącym mu nowotworem hematologicznym (określaną również jako ogólnoustrojowa mastocytoza z towarzyszącą hematologiczną chorobą niezwiązaną z komórkami sutka) i białaczką z komórek sutka (tabela S1 w Dodatku Aneks, dostępny z pełnym tekstem tego artykułu) .4 Objawy są spowodowane uwalnianiem wazoaktywnych mediatorów i uszkodzeniem narządów w związku z infiltracją przez nowotworowe komórki tuczne. Objawy kliniczne, które są związane z uszkodzeniem narządów z naciekających komórek tucznych, określane są jako C-stwierdzenia4,5 i obejmują cytopenia, nieprawidłowości funkcji wątroby, hipoalbuminemię, utratę masy ciała, wodobrzusze i osteolityczne zmiany kostne.6 Agresywną mastocytozę układową charakteryzuje najmniej jedno znalezisko C, podczas gdy białaczka mastocytarna jest określona przez aspirat szpiku kostnego z co najmniej 20% komórek tucznych. 7,4 Powiązany nowotwór hematologiczny jest zwykle chorobą szpikową, taką jak zachodzące na siebie zaburzenie mielodysplastyczno-mieloproliferacyjne8 i często odzwierciedla multilineage zajęcie KIT D816V.9 W mastocytozie układowej podwyższony poziom tryptazy w surowicy koreluje z obciążeniem chorobą.1,4
Zaawansowana mastocytoza ogólnoustrojowa wiąże się ze złym rokowaniem, z medianą całkowitego przeżycia wynoszącą 3,5 roku u pacjentów z agresywną mastocytozą układową, 2 lata u osób z układową mastocytozą z towarzyszącym nowotworem hematologicznym i mniej niż 6 miesięcy u pacjentów z białaczką mastocytową .10-12 Kladrybina i interferon alfa6 są związane z ograniczonymi odsetkami odpowiedzi i czasem odpowiedzi w większości małych retrospektywnych badań.13-19 Chociaż imatinib jest zatwierdzony przez Food and Drug Administration do leczenia agresywnej mastocytozy układowej u pacjentów bez KIT D816V lub o nieznanym statusie mutacji KIT, 20 wskazanie to dotyczy około 10% pacjentów.2,3 Aktywny doustnie środek drobnocząsteczkowy midostauryna hamuje wiele kinaz, w tym nie zmutowany i zmutowany KIT D816V21,22 i wykazuje obiecującą aktywność w wstępne badanie fazy II z udziałem pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową
Przeprowadziliśmy międzynarodowe, wieloośrodkowe, jedno-grupowe, otwarte badanie fazy 2 (CPKC412D2201) dotyczące skuteczności, bezpieczeństwa i zgłaszanych przez pacjentów wyników leczenia midostaurynami u pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową.
Metody
Pacjenci
Dorośli (.18 lat) z agresywną mastocytozą układową, mastocytozą układową z
[hasła pokrewne: eskulap żary rejestracja Warszawa, rak podstawnokomórkowy rokowania, eskulap żary rejestracja ]

Powiązane tematy z artykułem: eskulap żary rejestracja radioterapia stereotaktyczna rak podstawnokomórkowy rokowania