Dwuletnie wyniki chirurgicznego leczenia ciężkiej niedokrwiennej niedomykalności zastawki mitralnej ad 7

Dziewięćdziesiąt trzy procent pacjentów otrzymało pierścień zastawki mitralnej o wielkości 30 mm lub mniejszej; średnia wielkość pierścienia zaworowego wynosiła 31,0 mm, a średni rozmiar pierścienia wynosił 27,9 mm. Wśród pacjentów, którzy przeszli wymianę zastawki mitralnej, tylko 3 stwierdzono przecieki okołopawkowe, z których wszystkie miały łagodny przebieg i nie wymagały późniejszej interwencji. Pacjenci z grupy naprawczej, którzy nie mieli nawrotowej niedomykalności mitralnej, mieli znaczącą remodelację wsteczną. Ponadto wśród wszystkich pacjentów poddanych randomizacji brak nawracającej umiarkowanej lub ciężkiej niedomykalności mitralnej wiązał się z lepszą jakością życia, mierzoną na podstawie kwestionariusza Minnesota Living with Heart Failure. Te odkrycia podnoszą kwestię, czy wybór pacjentów do naprawy można poprawić poprzez identyfikację wyjściowych klinicznych lub echokardiograficznych predyktorów nawrotów niedomykalności mitralnej. W badaniach opartych na echokardiografii zidentyfikowano kilka środków zastawkowych (np. Pole namiotowe i odległość koaptacji) oraz pomiary komorowe (np. Czytaj dalej Dwuletnie wyniki chirurgicznego leczenia ciężkiej niedokrwiennej niedomykalności zastawki mitralnej ad 7

Dwuletnie wyniki chirurgicznego leczenia ciężkiej niedokrwiennej niedomykalności zastawki mitralnej ad 6

Panel D pokazuje średnie wyniki w badaniu European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D), z ocenami od 0 do 100, z wyższymi wynikami wskazującymi na lepszą jakość życia. Wzorzec zmian w jakości życia w okresie obserwacji był podobny w obu grupach, z największą poprawą występującą w ciągu pierwszych 6 miesięcy po zabiegu. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w wynikach na fizycznych i umysłowych podskalach SF-12 lub w wynikach EQ-5D. Na kwestionariuszu Minnesota Living with Heart Failure (z ocenami od 0 do 105, z wyższymi wynikami wskazującymi na gorszą jakość życia), zaobserwowano tendencję do większej ogólnej poprawy wyników wśród pacjentów w grupie zastępczej w porównaniu do tych w grupie grupa naprawcza (rysunek 4). Po 2 latach średnia zmiana objawów niewydolności serca w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 20,0 w grupie leczonej w porównaniu do 27,9 w grupie zastępczej (p = 0,07). Wśród wszystkich pacjentów, niezależnie od przydzielonego leczenia, poprawa w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 26,6 wśród pacjentów, którzy nie mieli nawrotowej niedomykalności mitralnej w porównaniu do 16,2 wśród pacjentów z nawrotem (P = 0,04).
Dyskusja
Wyniki tego dwuletniego badania pogłębiają naszą wiedzę na temat względnych korzyści naprawy zastawki mitralnej i wymiany zastawki mitralnej w leczeniu ciężkiej niedokrwiennej niedomykalności mitralnej. Czytaj dalej Dwuletnie wyniki chirurgicznego leczenia ciężkiej niedokrwiennej niedomykalności zastawki mitralnej ad 6

Dwuletnie wyniki chirurgicznego leczenia ciężkiej niedokrwiennej niedomykalności zastawki mitralnej ad 5

Trzech pacjentów z grupy zastępczej miało niewielki nasilenie paravalvular, ale nie wymagało interwencji. Odsetek pacjentów z nawrotową umiarkowaną lub ciężką niedomykalnością mitralną w pewnym momencie w trakcie 2-letniego okresu był istotnie wyższy w grupie naprawczej niż w grupie zastępczej (58,8% w porównaniu z 3,8%, p <0,001). Ciężka niedomykalność mitralna występowała u 14% pacjentów z nawrotem w grupie leczonej iu żadnego z pacjentów w grupie zastępczej. W grupie leczonej, pacjenci bez nawracającej umiarkowanej lub ciężkiej niedomykalności mitralnej w ciągu 2 lat mieli większy stopień remodelingu wstecznego niż pacjenci z taką niedomykalnością (LVESVI, odpowiednio 62,6 . 26,9 i 42,7 . 26,4%, p <0,001).
Rycina 2. Czytaj dalej Dwuletnie wyniki chirurgicznego leczenia ciężkiej niedokrwiennej niedomykalności zastawki mitralnej ad 5

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania midostauryny w zaawansowanej mastocytozie układowej ad 7

W momencie, gdy odnotowano najlepszy łączny wynik w Skali Oceny Objawów Pamięci, 30 z 32 objawów uległo zmniejszeniu; objawy, które nie zmniejszyły się, to nudności i wymioty, które są zdarzeniami niepożądanymi, o których wiadomo, że są związane z midostauryną. Całkowite wyniki oraz wskaźniki fizyczne, psychologiczne i globalne wskazywały na wyniki w Skali Oceny Objawów Pamięci oraz wynikach fizycznych i umysłowych złożonych wyników w SF-12, wszystkie wykazały znaczną poprawę w stosunku do midostauryny. Dodatkowe szczegóły dotyczące zgłaszanych przez pacjenta wyników przedstawiono na rysunku S12 w Dodatku uzupełniającym. Bezpieczeństwo
Tabela 3. Tabela 3. Niehematologiczne zdarzenia niepożądane i nowe lub nasilające się nieprawidłowości hematologiczne w populacji, która wymaga leczenia. Najczęstszymi niehematologicznymi zdarzeniami niepożądanymi były nudności (79%), wymioty (66%) i biegunka (54%); wskaźniki zdarzeń 3 lub 4 stopnia podejrzewanych o związek z lekiem wynosiły odpowiednio 6%, 6% i 3%. Czytaj dalej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania midostauryny w zaawansowanej mastocytozie układowej ad 7

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania midostauryny w zaawansowanej mastocytozie układowej ad 6

(Dodatkowe szczegóły dotyczące całkowitego przeżycia według odpowiedzi, patrz: rys. S7 w dodatkowym dodatku). W analizie wieloczynnikowej podtyp zaawansowanej mastocytozy układowej innej niż białaczka mastocytarna był związany z dłuższym całkowitym przeżyciem niż białaczka z komórek tucznych (współczynnik ryzyka zgonu, 0,37; P = 0,04), a ekspozycja na poprzednią terapię była związana z krótsze przeżycie całkowite niż brak ekspozycji na wcześniejszą terapię (współczynnik ryzyka 2,33; P = 0,02). Wyniki, które były związane z dłuższym całkowitym czasem przeżycia, to odpowiedź w porównaniu z brakiem odpowiedzi (współczynnik ryzyka, 0,44; P = 0,03) i zmniejszenie obciążenia kością masztową szpiku kostnego o 50% lub więcej w porównaniu z mniej niż 50% (współczynnik ryzyka, 0,33; P = 0,01) (tabela S10 w dodatkowym dodatku).
Wpływ Midostaurin na obciążenie komórek tucznych szpiku kostnego, markery laboratoryjne i objętość śledziony
Ryc. 2. Ryc. Czytaj dalej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania midostauryny w zaawansowanej mastocytozie układowej ad 6

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania midostauryny w zaawansowanej mastocytozie układowej ad 5

Trzech z 12 pacjentów (25%), którzy odnotowali medyczną utratę co najmniej 10% masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed wejściem do badania, odzyskało utraconą wagę; w tej grupie mediana względnej zmiany masy ciała podczas pierwszych 12 cykli wynosiła 8,6% (zakres od -7,5 do 44,6), a mediana bezwzględnej zmiany masy wynosiła 5,5 kg (zakres od -7,0 do 25,9). Korzyści w odniesieniu do masy ciała i czynności wątroby były zbieżne z normalizacją poziomu albuminy u 58% pacjentów, którzy mieli hipoalbuminemię na początku badania. U 58 pacjentów z co najmniej dwoma wynikami C na początku badania u 40% wystąpiły odpowiedzi dotyczące co najmniej dwóch rodzajów uszkodzenia narządów (tabela S9 w dodatkowym dodatku). Ogólnie rzecz biorąc i przeżycie bez progresji
Rysunek 1. Ryc. 1. Przeżycie całkowite i przeżycie bez progresji.Panel A pokazuje całkowity czas przeżycia w populacji, która ma zamiar leczyć (116 pacjentów) i pierwotnej populacji skuteczności (89 pacjentów). Czytaj dalej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania midostauryny w zaawansowanej mastocytozie układowej ad 5

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania midostauryny w zaawansowanej mastocytozie układowej czesc 4

Wyjściową charakterystykę podano w tabeli 1, a tabele S6 i S7 w dodatkowym dodatku. Powodów, dla których pacjentów nie można było ocenić pod względem odpowiedzi, był brak mierzalnych wyników C (u 14 pacjentów) i mierzalne wartości C, które uznano za niezwiązane z mastocytozą (u 13 pacjentów) (ryc. S2 w dodatku uzupełniającym) . Skuteczność
Ogólna odpowiedź
Tabela 2. Tabela 2. Najlepsza ogólna odpowiedź na midostaurynę w populacji osób z pierwotną skutecznością. Na koniec etapu (40 pacjentów) odsetek odpowiedzi wynosił 60% (95% przedział ufności [CI], 43 do 75), co znacznie większy niż wcześniej określony próg 30% dla odrzucenia hipotezy zerowej (P <0,001). Czytaj dalej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania midostauryny w zaawansowanej mastocytozie układowej czesc 4

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania midostauryny w zaawansowanej mastocytozie układowej cd

Pierwszorzędny wynik został oceniony przez komitet sterujący za pomocą zmodyfikowanych kryteriów odpowiedzi Valenta1 i kryteriów Chesona dla transfuzji.26,27 Ogólny wskaźnik odpowiedzi reprezentuje odsetek pacjentów, których najlepsza ogólna odpowiedź była główną odpowiedzią (zdefiniowaną jako całkowita rozdzielczość . znalezienie C) lub częściową odpowiedź (zdefiniowaną jako> 50% poprawa w wykryciu .1 C [dobra odpowiedź częściowa] lub jako> 20% do <50% poprawa w .1 znalezieniu C [niewielka częściowa odpowiedź]). Drugorzędne wyniki obejmowały całkowite przeżycie, przeżycie wolne od progresji, czas trwania odpowiedzi, bezpieczeństwo i efekty toksyczne. Wyniki badawcze obejmowały objawy zgłaszane przez pacjentów (ocenione za pomocą skali oceny objawów) 28 oraz jakość życia (oceniano za pomocą 12-punktowej oceny stanu skróconego postaci badania lekarskiego [SF-12]). Szczegóły tych wyników znajdują się w Dodatku Uzupełniającym. Skuteczność wyników była oparta na pierwotnej populacji skuteczności, o ile nie wskazano inaczej, podczas gdy wyniki dotyczące bezpieczeństwa, działania toksycznego i jakości życia są zgłaszane dla wszystkich pacjentów. Oceny
Kwalifikowalność została określona podczas 30-dniowego okresu przeglądu. Czytaj dalej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania midostauryny w zaawansowanej mastocytozie układowej cd

Ogólnoświatowa mapa polimorfizmu Plasmodium falciparum K13-Propeller czesc 4

Zebraliśmy 4156 próbek w 2012 r., 6440 próbek w 2013 r. I 1671 próbek w 2014 r. (> 87% wszystkich próbek). Dane dotyczące wielkości próby, proporcji płci, wieku i zakresu parazytemii według miejsca badania podano w tabeli S4 w dodatkowym dodatku. K13 – Polimorfizmy sekwencji śmigła
Sekwencje wygenerowano dla 13,157 (93,7%) próbek; 880 próbek z 35 miejsc miało sekwencje, których nie można było zinterpretować z powodu złej jakości lub niewystarczającej ilości DNA. Prawie wszystkie próbki (99,2%) zawierały pojedynczy allel K13; 108 spośród 111 zakażeń poliklonalnych zidentyfikowano w próbkach pobranych w Afryce. Mniejszy allel w mieszanej próbce został wykryty, gdy jego udział wynosił ponad 20% (ryc. Czytaj dalej Ogólnoświatowa mapa polimorfizmu Plasmodium falciparum K13-Propeller czesc 4

Ogólnoświatowa mapa polimorfizmu Plasmodium falciparum K13-Propeller cd

Przeanalizowaliśmy elektroforogramy na obu niciach, wykorzystując PF3D7_1343700 jako sekwencję odniesienia. Przeprowadziliśmy zewnętrzną ocenę jakości, która obejmowała badanie biegłości (w którym 6 ślepych próbek kontroli jakości zostało przetestowanych w każdej 96-dołkowej płytce do sekwencjonowania przez każdego partnera) oraz zewnętrzna kontrola jakości (w której 359 próbek krwi [2,6%] zostało niezależnie przebadanych ponownie) ( Rys. Izolaty z mieszanymi allelami zostały uznane za zmutowane w celu oszacowania częstości mutacji. Zmieniono loci PF3D7_1337500 (K13_151) i PF3D7_1339700 (K13_159) (Tabela S2 w dodatkowym dodatku) i sekwencje DNA analizowano jak wskazano powyżej. Poszczególne allele zidentyfikowano dla każdego locus i wygenerowanych haplotypów.
Edycja genów A578S
Przeprowadziliśmy inżynierię nukleotydową palca cynkowego, konstrukcję plazmidu i edycję genu linii Dd2 (która została zebrana w Indochinach) z mutacją A578S .5 Ocenialiśmy podatność in vitro na artemizynę z mutacji Dd2 A578S, rodzica Dd2, oraz mutacja Dd2 C580Y (jako kontrola pozytywna), z zastosowaniem testu przeżywalności na etapie pierścienia (RSA) przeprowadzonego w krwinkach czerwonych, które zostały zarażone pasożytem malarii w jego stadium pierścienia (stadium rozwojowe, które jest związane z opornością na artemisinin) dla szacowany od 0 do 3 godzin. Komórki następnie eksponowano na dihydroartemizyninę (główny metabolit wszystkich pochodnych artemisinin), a podatność na lek mierzono po 72 godzinach. Czytaj dalej Ogólnoświatowa mapa polimorfizmu Plasmodium falciparum K13-Propeller cd