Toll-like Receptor Receptor 4 i Aspergillosis w transplantacji komórek macierzystych ad 8

Tak więc, pacjenci, którzy przechodzą przeszczepienie komórek krwiotwórczych są chimerami, dla których układ immunologiczny pochodzi częściowo od biorcy (np. Komórek nabłonka) i częściowo od dawcy (komórki hematopoetyczne). Polimorfizmy w genach TLR ulegających ekspresji na powierzchni neutrofilów polimorfojądrowych10 lub w przypadku miejscowych makrofagów, które pochodzą z linii komórek dawcy, mogą zaburzać aktywację komórek i odpowiedzi przeciwgrzybicze. Związek S4 ze zwiększonym ryzykiem inwazyjnej aspergilozy, zaobserwowany w badaniu odkrywania, zaobserwowano również w badaniu walidacyjnym, które obejmowało biorców przeszczepów od pokrewnych dawców i od niepowiązanych dawców. W analizie podgrup stowarzyszenie było obecne wśród pacjentów, którzy otrzymali przeszczepy od niepowiązanych dawców, tak jak to było w badaniu odkrywania, ale nie było obecne wśród biorców przeszczepów od pokrewnych dawców. Czytaj dalej Toll-like Receptor Receptor 4 i Aspergillosis w transplantacji komórek macierzystych ad 8

Toll-like Receptor Receptor 4 i Aspergillosis w transplantacji komórek macierzystych ad 7

Ten haplotyp był obecny w nośnikach dwóch SNPs w silnym sprzęcie nierównowagi (1063G i 1363T), które wpływają na funkcję TLR4. Geny TLR zostały początkowo zidentyfikowane poprzez ich homologię z genem Toll w Drosophila melanogaster, który uruchamia produkcję drosomycyny i jest wymagany do skutecznej ochrony przed infekcjami grzybiczymi. 23 TLR4 ssaków został po raz pierwszy uznany za receptor transbłonowy lipopolisacharydu, kluczowy składnik dla wykrywanie bakterii Gram-ujemnych.24 Kolejne badania wykazały, że TLR4 bierze również udział w rozpoznawaniu ligandów grzybowych, w tym mannanu (pochodzącego z Candida albicans) 25 i glukuronoksylomannanu (pochodzącego z Cryptococcus neoformans) .26 W kilku badaniach podkreślono rolę TLR2 i TLR4 we wrodzonym rozpoznawaniu immunologicznym gatunków Aspergillus.5-10 Chociaż wykazano, że reakcje zależne od TLR2 zwiększają stymulację .-1,3 glukanem poprzez dectin-1, mikrobiologiczne ligandy Aspergillus fumigatus TLR2 i TLR4 nie zostały jeszcze zidentyfikowane.9
Zgłaszano, że SNP TLR4 1063G i 1363T są związane z podatnością na infekcje wywołane przez bakterie Gram-ujemne, 27, 28 C. albicans, 29 gatunków brucella, 30 syncytialnym wirusem oddechowym, 31 i Plasmodium falciparum.32 Osoby heterozygotyczne pod względem SNP 1063G i 1363T wykazują niską odpowiedź na lipopolisacharyd, co zmierzono na podstawie reakcji bronchospastycznej po inhalacji endotoksyny.33 Ponadto stwierdzono, że komórki nabłonka dróg oddechowych izolowane od osób heterozygotycznych wykazują niedobór odpowiedzi na lipopolisacharyd, co sugeruje, że 1063G i 1363T działają w dominujący sposób. w odniesieniu do allelu typu dzikiego.33 Jednak monocyty i krew pełna wyizolowana od osób heterozygotycznych nie wykazywały nieprawidłowej odpowiedzi na lipopolisacharyd, 34,35 co sugeruje, że wpływ tych polimorfizmów może się różnić w zależności od typów komórek lub warunków eksperymentalnych lub polimorfizmów. Czytaj dalej Toll-like Receptor Receptor 4 i Aspergillosis w transplantacji komórek macierzystych ad 7

Toll-like Receptor Receptor 4 i Aspergillosis w transplantacji komórek macierzystych ad 6

W badaniu walidacyjnym potwierdzono związek dawcy TLR4 S4 z ryzykiem inwazyjnej aspergilozy (skorygowany iloraz szans, 2,49, 95% CI, 1,15 do 5,41, P = 0,02) (Tabela 3). W analizie podgrup powiązanie między S4 i inwazyjną aspergilozą było istotne wśród biorców przeszczepów od niespokrewnionych dawców (skorygowany iloraz szans, 5,00; 95% CI, 1,04 do 24,01; P = 0,04) (tabela 3), ale nie wśród biorców przeszczepów od pokrewnych dawców (skorygowany iloraz szans, 2,29; 95% CI, 0,93 do 5,68; P = 0,07). W badaniu walidacyjnym nie zaobserwowano związku między S3 a inwazyjną aspergilozą. Jednak w tej grupie haplotyp S2 miał skłonność do zwiększania ryzyka inwazyjnej aspergilozy (skorygowany iloraz szans 1,86, 95% CI, 1,01 do 3,44, P = 0,05); ten haplotyp był obecny w nosicielach TLR4 + 12186G, a ten allel również zwiększał ryzyko inwazyjnej aspergilozy w modelu SNP (skorygowany iloraz szans, 2,18, 95% CI, 1,13 do 4,21, P = 0,02). Ocena ryzyka przed transplantacją komórek krwiotwórczej
Tabela 4. Czytaj dalej Toll-like Receptor Receptor 4 i Aspergillosis w transplantacji komórek macierzystych ad 6

Toll-like Receptor Receptor 4 i Aspergillosis w transplantacji komórek macierzystych ad 5

Nawroty choroby nowotworowej, kolejne przeszczepy komórek krwiotwórczych i śmierć uznano za konkurencyjne ryzyko. Wartości P zostały obliczone przy użyciu testu log-rank. Ponieważ zarówno wirus cytomegalii (CMV) serostatus, jak i haplotypy receptora Toll-like receptora 4 (TLR4) można ocenić przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych, skumulowane przypadki były stratyfikowane według CMV serostatus (CMV- oznacza dawców ujemnych względem CMV i biorców ujemnych pod względem CMV) versus inni pacjenci (CMV + oznacza dawców nie biorących w teście CMV i biorców CMV-dodatnich, dawców CMV-dodatnich i biorców CMV-dodatnich oraz dawców CMV-dodatnich i biorców ujemnych pod względem CMV) oraz obecność lub brak dawcy S4 (S4 + lub S4- ). W panelu D haplotypy zostały wywiedzione dla białych dawców i biorców razem z użyciem oprogramowania SAGE. TLR4 1063 A / G i 1363 C / T są w silnym braku sprzężenia i mogą być stosowane zamiennie w haplotypach sześciu locus i trzech locus. Czytaj dalej Toll-like Receptor Receptor 4 i Aspergillosis w transplantacji komórek macierzystych ad 5

Toll-like Receptor Receptor 4 i Aspergillosis w transplantacji komórek macierzystych czesc 4

Warunkową regresję logistyczną zastosowano w analizie danych z badania walidacyjnego do kontroli przypadku, z wykorzystaniem podobnych metod selekcji zmiennych. Ze względu na dużą liczbę porównań statystycznych dokonanych w badaniu odkrywczym, przedstawione wartości P należy interpretować ostrożnie. Aby ułatwić tę interpretację, podajemy wartości P, które pozostałyby znaczące przy stosowaniu tradycyjnych poprawek Bonferroniego do wielokrotnych porównań. Spośród 20 zbadanych SNP stwierdzono, że dwie pary SNP wykazują silną nierównowagę sprzężeń: TLR4 1063 A / G i TLR4 1363 C / T (R2 = 0,96) i TLR9 +1174 G / A i TLR9 1635 A / G ( R2 = 0,96); ustalenia te są zgodne z poprzednimi obserwacjami.21,22 Ponieważ analizy dla tych SNP są zbędne, rozważono 18 niezależnych testów dla korekty wielokrotnego testowania. W przypadku haplotypów rozważaliśmy cztery niezależne testy (tj. Czytaj dalej Toll-like Receptor Receptor 4 i Aspergillosis w transplantacji komórek macierzystych czesc 4

Toll-like Receptor Receptor 4 i Aspergillosis w transplantacji komórek macierzystych cd

Przeprowadzono analizę podgrup, aby uwzględnić różnice w typach przeszczepów komórek krwiotwórczych. Choroba przeszczepu przeciw gospodarzowi (GVHD) i cytomegalii (CMV) została zdiagnozowana zgodnie ze standardowymi definicjami.14-16 Wszyscy pacjenci otrzymali ogólnoustrojową profilaktykę antybiotykową w okresie neutropenii, a także profilaktycznie acyklowir, trimetoprim-sulfametoksazol lub dapson, oraz flukonazol, do 75. dnia po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych. Niewielka liczba pacjentów (35 pacjentów w badaniu odkrywczym i 13 w badaniu walidacyjnym) otrzymywała profilaktykę itrakonazolu lub worykonazolu na podstawie decyzji indywidualnego lekarza lub jako część prospektywnego, randomizowanego badania skuteczności profilaktyki itrakonazolem w stosunku do profilaktyki flukonazolem. 17
Pacjenci i dawcy wyrazili pisemną zgodę na zbieranie danych, przechowywanie komórek i kriokonserwację. Czytaj dalej Toll-like Receptor Receptor 4 i Aspergillosis w transplantacji komórek macierzystych cd

Toll-like Receptor Receptor 4 i Aspergillosis w transplantacji komórek macierzystych ad

Postawiliśmy hipotezę, że polimorfizmy w genach TLR od dawcy i biorcy mogą wpływać na podatność na inwazyjną aspergilozę u biorców przeszczepów komórek krwiotwórczych. Aby przetestować tę hipotezę, przeanalizowaliśmy częstotliwości polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) dla czterech kandydujących genów TLR w kohorcie biorców przeszczepów komórek krwiotwórczych i niespokrewnionych dawców. Metody
Pacjenci
Wszyscy pacjenci, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych z ośrodka badawczego Fred Hutchinson Cancer Research Center i Seattle Cancer Care Alliance w latach 1989-2004, kwalifikowali się do tej analizy. Uzyskano próbki i DNA wyodrębniono za pomocą naszego Programu Immunogenetyki Człowieka w ciągłym procesie, który opierał się wyłącznie na dostępności próbek i nie podano żadnych preferencji dla żadnych konkretnych zmiennych klinicznych. W przypadku badań odkrywczych i walidacyjnych pacjenci zostali wybrani sekwencyjnie z ogólnej puli próbek dostępnych w czasie, gdy przeprowadzono odpowiednie badania, a żaden pacjent nie był włączony do obu badań. Czytaj dalej Toll-like Receptor Receptor 4 i Aspergillosis w transplantacji komórek macierzystych ad

Toll-like Receptor Receptor 4 i Aspergillosis w transplantacji komórek macierzystych

Receptory Toll-podobne (TLR) są niezbędnymi składnikami odpowiedzi immunologicznej na patogeny grzybowe. Zbadaliśmy rolę polimorfizmów TLR w przyznawaniu ryzyka inwazyjnej aspergilozy wśród biorców allogenicznych przeszczepów komórek krwiotwórczych. Metody
Przeanalizowaliśmy 20 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) w toll-podobnym genie receptora 2 (TLR2), toll-like receptor 3 gene (TLR3), toll-like receptor 4 gene (TLR4) i toll-like receptor 9 gen (TLR9) w kohorcie 336 biorców przeszczepów komórek krwiotwórczych i ich niepowiązanych dawców. Ryzyko inwazyjnej aspergilozy oceniano za pomocą wieloczynnikowej analizy regresji Coxa. Analiza została powtórzona w badaniu walidacyjnym z udziałem 103 pacjentów i 263 dopasowanych osób, które otrzymały przeszczepy komórek krwiotwórczych od spokrewnionych i niepowiązanych dawców. Czytaj dalej Toll-like Receptor Receptor 4 i Aspergillosis w transplantacji komórek macierzystych

Skutki sercowo-naczyniowe po zmianie zasad dotyczących recept na klopidogrel ad 7

W tym badaniu zmieniono politykę na ograniczanie stosowania klopidogrelu zgodnie z przyjętymi wskazaniami i kryteriami (w okresie ograniczonego stosowania), a zmiana ta wydawała się ułatwiać dostęp do klopidogrelu w odpowiednim czasie. Inne alternatywy dla polityk uprzedniego wydawania zezwoleń, które mogą być odpowiednie dla pilnie potrzebnych leków, obejmują internetowe skomputeryzowane orzekanie, przepisywanie zgodnie z zatwierdzonymi kryteriami oraz stosowanie autoryzowanych lekarzy przepisujących lek. Inną metodą byłoby umożliwienie refundacji niektórych leków z pilnym wskazaniem przez ograniczony czas, podczas którego można by rozpatrywać wniosek o przedłużenie ochrony. Chociaż nie ma nic intuicyjnie nie w usiłowaniu oparcia decyzji o refundacji na zatwierdzonych wytycznych lub innych kryteriach opartych na dowodach, konieczne opóźnienie związane z rozpatrywaniem wniosków o zażywanie narkotyków może być szkodliwe dla wyników pacjentów w okolicznościach, w których leczenie jest potrzebne pilnie.28-32 Należy odnotować pewne ograniczenia naszego badania. Nasze badanie było raczej obserwacyjne niż badanie kliniczne. Czytaj dalej Skutki sercowo-naczyniowe po zmianie zasad dotyczących recept na klopidogrel ad 7

Skutki sercowo-naczyniowe po zmianie zasad dotyczących recept na klopidogrel ad 6

Nie byliśmy w stanie ustalić, czy niektórzy pacjenci zdecydowali się zapłacić za lek bezpośrednio, dostali próbki lub mieli prywatny plan leczenia obejmujący leki. Jednakże, jeśli jakikolwiek pacjent uzyskał klopidogrel za pomocą innych środków, co skutkuje wyższym niż mierzone użyciem klopidogrelu w początkowym okresie wstępnej autoryzacji, rzeczywista różnica w wynikach między okresami polis mogła być nawet większa niż to, co znaleźliśmy. W naszym badaniu częstość stosowania klopidogrelu około 90% w ciągu 30 dni po wypisaniu ze szpitala w okresie ograniczonego używania jest zgodna z tymi zgłaszanymi w CRUSADE (Can Rapid Risk Stratyfikacja niestabilnych pacjentów z dławicą tłumi niekorzystne wyniki z wczesnym wdrożeniem American College of Cardiology / American Heart Association Guidelines) z udziałem pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi bez uniesienia odcinka ST, którzy przeszli PCI.21 W okresie badania stosowanie leków o wtórnej prewencji było powyżej lub blisko kanadyjskiego wskaźnika jakości punkty odniesienia.22 Używanie statyny przekroczyło poziom odniesienia wynoszący 70%, podczas gdy stosowanie inhibitorów ACE i beta-blokerów było o około 10% niższe niż w przypadku wzorców 85%. Tempo zażywania kwasu acetylosalicylowego w ciągu 7 dni po wypisaniu ze szpitala było niskie i wyniosło około 30%, co było zgodne z naszymi poprzednimi wynikami.23,24 W Ontario koszty pozaszpetrowe aspiryny mogą być niższe niż pobierane przez kopertę. poprzez rządowy plan recepty. Czytaj dalej Skutki sercowo-naczyniowe po zmianie zasad dotyczących recept na klopidogrel ad 6