Mutacje K-ras i korzyści z Cetuksymabu w zaawansowanym raku jelita grubego

Leczenie cetuksymabem, monoklonalnym przeciwciałem skierowanym przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu, poprawia całkowite i wolne od progresji przeżycie i zachowuje jakość życia u pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytu, którzy nie zareagowali na chemioterapię. Status mutacji genu K-ras w guzie może wpływać na odpowiedź na cetuksymab i mieć wartość prognostyczną niezależną od leczenia. Metody
Przeanalizowaliśmy próbki nowotworów, uzyskane od 394 z 572 pacjentów (68,9%) z rakiem jelita grubego, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania cetuksymabu z najlepszą opieką wspomagającą lub najlepszą opieką wspierającą w monoterapii w celu poszukiwania aktywujących mutacji w eksonie 2 genu K-ras. Ocenialiśmy, czy status mutacji genu K-ras był związany z przeżyciem w grupach cetuksymabu i podtrzymującej.
Wyniki
Z guzów ocenionych pod kątem mutacji K-ras, 42,3% miało co najmniej jedną mutację w eksonie 2 genu. Czytaj dalej Mutacje K-ras i korzyści z Cetuksymabu w zaawansowanym raku jelita grubego

Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym ad 9

Zmniejszenie obciążenia uszkodzeniem MRI z ważeniem T2 było większe u pacjentów otrzymujących alemtuzumab niż u pacjentów otrzymujących interferon beta-1a, chociaż różnica po 36 miesiącach nie była znacząca; porównania były ograniczone przez brakujące dane MRI i wysoką częstotliwość odstawiania dla interferonu beta-1a. Ta pozorna lepsza skuteczność alemtuzumabu nie była spowodowana słabą odpowiedzią na interferon beta-1a, ponieważ częstość nawrotów wśród pacjentów otrzymujących interferon beta-1a była niższa niż obserwowana w badaniach dotyczących licencjonowania 14-18. Zespół związany z infuzją związany z alemtuzumabem uniemożliwiły podwójne oślepienie.19 Dlatego wykorzystaliśmy ratera, który nie był świadomy wyników leczenia dla uzyskania wyników skuteczności, zgodnie z zaleceniem American Academy of Neurology, 20 i potwierdził pomyślne utrzymanie oślepiania podczas całego badania. Chociaż nasze badanie sugeruje, że alemtuzumab jest bardziej skuteczny niż interferon beta-1a, gdy podaje się go na najwcześniejszych etapach nawracająco-ustępującego stwardnienia rozsianego, nasze odkrycia podnoszą trudny problem ekspozycji młodych dorosłych, którzy mają niewielką niepełnosprawność na lek o potencjalnie poważnych szkodliwych skutkach. Nasze badanie fazy 2 nie było zaprojektowane do oceny długoterminowego bezpieczeństwa alemtuzumabu, ani też nie było zasilane, aby wykryć niezbyt częste zdarzenia niepożądane. Czytaj dalej Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym ad 9

Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym ad 8

Pacjent z indeksem doznał śmiertelnego krwotoku mózgowego przed rozpoznaniem. Z perspektywy czasu skórne oznaki immunologicznej plamicy małopłytkowej występowały od kilku tygodni, ale nie były zgłaszane. Spośród sześciu pacjentów otrzymujących alemtuzumab, u których rozwinęła się immunologiczna plama małopłytkowa, czterech otrzymywało dawkę 24 mg (trzech pacjentów po dwóch cyklach i jeden po trzech), a dwóch otrzymywało dawkę 12 mg (obie po trzech cyklach). U 2 pacjentów wystąpiła remisja układu immunologicznego z plamicą małopłytkową bez leczenia u jednego pacjenta, po leczeniu kortykosteroidami u dwóch pacjentów i po leczeniu rytuksymabem u dwóch pacjentów. Małopłytkowość stopnia 2 rozwinęła się u jednego pacjenta po 3 miesiącach otrzymywania interferonu beta-1a; ten stan utrzymywał się pomimo wycofania interferonu beta-1a i pozostał na poziomie pod koniec badania po ponownym wprowadzeniu interferonu beta-1a. Czytaj dalej Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym ad 8

Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym ad 7

Redukcja była bardziej wyraźna po leczeniu alemtuzumabem niż w przypadku interferonu beta-1a (P = 0,005), ze znaczącymi redukcjami w stosunku do wartości wyjściowych w miesiącach 12 (P = 0,01) i 24 (P = 0,005). Różnice w medianie zmian w 36 miesiącu nie były znaczące. Warto zauważyć, że wielkość próby dla 36-miesięcznych analiz została zmniejszona ze względu na liczbę pacjentów, którzy przerwali badanie i 26 pacjentów, którzy mieli brakujące lub technicznie niedostateczne skany MRI. Zmniejszenie objętości mózgu między początkiem a 36 miesiącem było istotnie mniejsze u pacjentów otrzymujących alemtuzumab niż u osób otrzymujących interferon beta-1a (odpowiednio -0,5% i -1,8%, P = 0,05). Uznając, że pomiary atrofii mogą zostać zakłócone przez wczesne stłumienie zmian zapalnych zajmujących przestrzeń, przeanalizowaliśmy objętość mózgu między 12 a 36 miesiącem życia; pomiar ten zmniejszył się o 0,2% wśród pacjentów otrzymujących interferon beta-1a, ale był podwyższony o 0,9% u osób otrzymujących alemtuzumab (P = 0,02) (tabela 2). Czytaj dalej Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym ad 7

Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym ad 6

W przypadku dawki 12 mg ryzyko trwałej niepełnosprawności zostało zmniejszone o 75% (współczynnik ryzyka, 0,25, 95% CI, 0,11 do 0,57, P <0,001); w przypadku dawki 24 mg zmniejszenie ryzyka wyniosło 67% (współczynnik ryzyka, 0,33, 95% CI, 0,16 do 0,69, P = 0,003). Liczba pacjentów, którzy wymagaliby leczenia alemtuzumabem zamiast interferonu beta-1a w celu uniknięcia jednej trwałej niepełnosprawności w ciągu 36 miesięcy wyniosła 5,8 (5,6 dla dawki 12 mg i 6,0 dla dawki 24 mg). W analizie wrażliwości ryzyka utrzymującej się niepełnosprawności po 3 miesiącach redukcja ryzyka wyniosła 64% (współczynnik ryzyka, 0,36, 95% CI, 0,21 do 0,60, P <0,001). W obu grupach alemtuzumabu średni wynik niepełnosprawności na EDSS, który wynosił 1,9 punktu na początku badania, poprawił się o 0,39 punktu (95% CI, 0,23 do 0,55) po 36 miesiącach: 0,32 punktu dla dawki 12 mg (P = 0,006). i 0,45 punktu dla dawki 24 mg (P = 0,001). Czytaj dalej Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym ad 6

Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym ad 5

Wszystkie oceny bezpieczeństwa i skuteczności przebiegały zgodnie z planem, a pacjenci otrzymujący interferon beta-1a nadal przyjmowali lek. W momencie zawieszenia dawki, tylko 2 kwalifikujących się pacjentów (1%) nie otrzymało drugiego cyklu alemtuzumabu w 12. miesiącu, podczas gdy 155 pacjentów (75%) było wykluczonych z otrzymywania trzeciego cyklu alemtuzumabu w 24. miesiącu. program zapewniający szybką identyfikację i właściwe postępowanie z plamicą małopłytkową immunologiczną. Czytaj dalej Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym ad 5

Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym czesc 4

Odsetek pacjentów z przeżyciem bez nawrotów oceniano za pomocą regresji logistycznej. Szacowany odsetek pacjentów z utrzymującą się niepełnosprawnością lub nawrotem został wygenerowany metodą Kaplana-Meiera. Zanalizowany wskaźnik nawrotu oszacowano za pomocą regresji Poissona. Liczba pacjentów, którzy wymagali leczenia alemtuzumabem zamiast interferonu beta-1a, aby zapobiec jednemu pacjentowi z nawrotem lub utrzymującą się niepełnosprawnością została obliczona zgodnie z odsetkiem pacjentów, którzy nie mieli tych wyników w miesiącu 36.11. Porównanie wyników EDSS opierały się na powtarzanej analizie kowariancji. Czytaj dalej Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym czesc 4

Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym cd

Pacjenci z podwyższonym poziomem niepełnosprawności mogą zostać przerwani z badania. Nawrót został zdefiniowany jako nowy lub nasilający się objaw z obiektywną zmianą w badaniu neurologicznym przypisywanym stwardnieniu rozsianemu, które trwało co najmniej 48 godzin, które były obecne w normalnej temperaturze ciała, i które były poprzedzone co najmniej 30 dniami stabilności klinicznej. Drugorzędnymi wynikami były proporcje pacjentów, którzy nie mieli nawrotu, zmian w obciążeniu zmianami (jak widać na MRI z ważeniem T2) i objętość mózgu (mierzoną metodą Losseff na MRI8 ważonym T1). Skany MRI były wykonywane co roku i interpretowane przez neuroradiologa w Perceptive Informatics, który był nieświadomy przypisań do grup badawczych.
Czynność tarczycy i poziomy przeciwciał przeciw receptorowi antytyropiny i subpopulacji limfocytów mierzono co kwartał w centralnym laboratorium (Cirion Clinical Trial Services i Charles River Laboratories). Czytaj dalej Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym cd

Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym ad

Te koncepcje poinformowały o projekcie naszej ślepej, fazy 2, randomizowanego badania porównującego dwie dawki alemtuzumabu z podskórnym interferonem beta-1a (Rebif, EMD Serono i Pfizer) u wcześniej nieleczonych pacjentów z wczesnym, nawracająco-zwalniającym stwardnieniem rozsianym. Metody
Pacjenci
Od grudnia 2002 r. Do lipca 2004 r. Ogółem 334 pacjentów poddano randomizacji w 49 ośrodkach w Europie i Stanach Zjednoczonych. Ostatni pacjent rozpoczął leczenie we wrześniu 2004 r. Czytaj dalej Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym ad

Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym

Alemtuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD52 na limfocyty i monocyty, może być skutecznym sposobem leczenia wczesnego stwardnienia rozsianego. Metody
W tej fazie 2, randomizowane, zaślepione badanie obejmujące wcześniej nieleczone, wczesne, nawracająco-remisyjne stwardnienie rozsiane, wyznaczyliśmy 334 pacjentów z oceną 3,0 lub mniejszą w rozszerzonej skali stanu inwalidztwa i czasie trwania choroby wynoszącym 3 lata lub mniej, aby otrzymać podskórne interferon beta-1a (w dawce 44 .g) trzy razy w tygodniu lub roczny cykl dożylny alemtuzumabu (w dawce 12 mg lub 24 mg na dobę) przez 36 miesięcy. We wrześniu 2005 roku terapia alemtuzumabem została zawieszona po rozwinięciu się układu immunologicznego małopłytkowego u trzech pacjentów, z których jeden zmarł. W trakcie badania kontynuowano leczenie interferonem beta-1a.
Wyniki
Alemtuzumab znacząco zmniejszył tempo utrzymującej się akumulacji niepełnosprawności w porównaniu z interferonem beta-1a (9,0% w porównaniu z 26,2%, współczynnik ryzyka, 0,29, 95% przedział ufności [CI], 0,16 do 0,54, P <0,001) i roczny częstość nawrotów (0,10 vs 0,36, współczynnik ryzyka, 0,26, 95% CI, 0,16 do 0,41, P <0,001). Czytaj dalej Alemtuzumab vs. interferon beta-1a we wczesnym stwardnieniu rozsianym