Ogólnoświatowa mapa polimorfizmu Plasmodium falciparum K13-Propeller

Niedawne korzyści z ograniczenia globalnego obciążenia malarią są zagrożone przez pojawienie się oporności na artemisyniny wywołanej przez Plasmodium falciparum. Odkrycie, że mutacje w częściach genu P. falciparum kodującego domeny selekcyjne kelch (K13) są głównymi determinantami oporności zapewniły możliwości monitorowania takiego oporu w skali globalnej. Metody
Przeanalizowaliśmy polimorfizm sekwencji śmigłowców K13 w 14 037 próbkach zebranych w 59 krajach, w których malaria jest chorobą endemiczną. Większość próbek (84,5%) uzyskano od pacjentów leczonych na stanowiskach wartowniczych stosowanych do ogólnokrajowego nadzoru oporności na leki przeciwmalaryczne. Oceniliśmy pojawienie się i rozprzestrzenienie mutacji przez haplotypowanie sąsiednich loci.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy 108 niesynonimowych mutacji K13, które wykazały wyraźne różnice geograficzne w ich częstotliwości i rozmieszczeniu. W Azji 36,5% mutacji K13 zostało rozdzielonych na dwa obszary – jeden w Kambodży, Wietnamie i Laosie, a drugi w zachodniej Tajlandii, Birmie i Chinach – bez nakładania się. W Afryce zaobserwowaliśmy szeroki wachlarz rzadkich niesynonimicznych mutacji, które nie były związane z opóźnionym klirensem pasożyta. Zmodyfikowana genetycznie linia transgeniczna Dd2 z mutacją A578S, która wykazuje ekspresję najczęściej obserwowanego afrykańskiego allelu, okazała się być podatna na artemizynę in vitro na podstawie testu przeżywalności w pierścieniu.
Wnioski
Nie znaleziono dowodów na oporność na artemizynę poza Azją Południowo-Wschodnią i Chinami, gdzie ograniczono oporność na mutacje K13. Zwykły afrykański allel A578S nie był związany z opornością kliniczną ani in vitro na artemisininę, a wiele afrykańskich mutacji wydaje się neutralnych. (Finansowane przez Institut Pasteur Paris i inne).
Wprowadzenie
Zwiększone wysiłki znacznie zmniejszyły globalny ciężar malarii wywołany przez Plasmodium falciparum, 1,2, ale ostatnie zyski są zagrożone przez powstającą oporność na artemisininy, kamień węgielny obecnego leczenia pierwszego rzutu. 1,3,4 Artemisinins są aktywne przeciwko duży zakres śródditrocytowych stadiów rozwojowych, ale ich przydatność jest ograniczona przez opór pierścienia.5,6 Oporność na artemizynę kliniczną, która została po raz pierwszy udokumentowana w zachodniej Kambodży, 7-10 jest obecnie rozpowszechniona w południowo-wschodniej Azji i południowych Chinach. oporność na artemizynę miałaby dramatyczne konsekwencje, ponieważ terapie zastępcze są ograniczone i zagrożone oporem18-22
Badania skuteczności terapeutycznej są standardową metodą określania skuteczności leków przeciwmalarycznych23, ale ograniczenia dotyczące zasobów ograniczają liczbę miejsc i pacjentów badanych każdego roku. Niedawne odkrycie mutacji w częściach genu P. falciparum, kodującego domeny selekcyjne kelch (K13) jako główny wyznacznik oporności na artemizynę, dało niespotykane wcześniej możliwości poprawy kontroli oporności.24,25 Dotychczas 13 niezależnych mutacji K13 wykazało być związane z opornością kliniczną, 3, 1, 2, 24, 26-28, z dowodami na niezależne pojawienie się tej samej mutacji w różnych obszarach geograficznych. 28, 29 Cztery mutacje azjatyckie (C580Y, R539T, I543T i Y493H) zostały zatwierdzone in vitro .24-27 W regionach, w których nie ma udokumentowanej oporności na artemi- syzynę, rozproszone badania wykazały, że mutacje K13 są rzadkie. 30-41 Kilka przykładów zmniejszonej podatności na terapię skojarzoną z artemi- syzyną, o której doniesiono w Afryce, nie miało związku z polimorfizmem K13, oprócz trzech poważnych przypadków pediatrycznych.42-44 Brak danych dla dużych regionów Afryki, Ameryki Południowej, Oceanii, Azji Środkowej i Wschodniej, Indonezji i Filipin
[patrz też: ginekolog po angielsku, poradnia leczenia uzależnień wrocław, usg ortopedyczne wrocław ]

Powiązane tematy z artykułem: ginekolog po angielsku poradnia leczenia uzależnień wrocław usg ortopedyczne wrocław