Ogólnoświatowa mapa polimorfizmu Plasmodium falciparum K13-Propeller ad 8

Liczne zdarzenia niezależnego pojawienia się zaobserwowano bez dowodów upowszechniania. Odkrycia te są zgodne z wrażliwym fenotypem jednego pasożyta Ugandyjskiego A578S widocznego na RSA przeprowadzonego ex vivo (tj. W próbkach pobranych bezpośrednio od pacjentów) 36 lub braku związku z infekcjami wolno-oczyszczającymi we wcześniejszych badaniach.12,31. z wyjątkiem jednego z ostatnich badań z udziałem kilku ciężko chorych dzieci 44 dostępne dane sugerują, że A578S nie jest mutacją oporności na artemisininę. Oprócz dziewięciu pacjentów, którzy nosili allele typu K13 dzikiego, w dniu 3 wśród afrykańskich pacjentów nie było dodatniego wyniku. Wynik ten jest zgodny z ustaleniem, że duża liczba rzadkich alleli K13 jest neutralna pod względem podatności na artemizynę i z brakiem dowodów na selekcję opartą na artemisininie w locus K13 w Afryce (Tabela S5 w Dodatku Aneks). Jednak kliniczne wykrywanie oporności na artemizynę w Afryce jest skomplikowane ze względu na wkład nabytej odporności i utrzymującą skuteczność leków partnerskich (amodiachina i lumefantryna) na klirens pasożyta. 607 Fenotypowanie in vitro przy użyciu RSA5 i genomu specyficznego dla allelu redagowanie badań25 może dostarczyć ważnych informacji o potencjalnym fenotypowym działaniu niesynonimicznych mutacji w odniesieniu do podatności na artemizynę, jak to przewidzieliśmy dla A578S w tym badaniu. Podobne podejścia można zastosować do oceny potencjalnego wpływu często obserwowanych nieczytelnych mutacji K13 związanych z opornością na artemizynynę (np. F446I, N458Y, P574L i P553L). Z 108 niesynonimowych mutacji, które zostały wykryte, zaobserwowaliśmy 72 tylko raz, co było zgodne z wynikami wcześniejszych badań.35,37-41 Kryteria ustalania priorytetów dalszych badań laboratoryjnych obejmują: częste obserwacje nowego allelu z niesynonimem mutacja, dowód rozpowszechnienia (ponieważ brak rozpowszechniania prawdopodobnie wskazuje, że mutacja została utracona w wyniku dryfu genetycznego lub konkurencji wewnątrzopopulacji) i wstępne powiązanie z danymi klinicznymi, gdy tylko jest to możliwe.
Pewne wskazówki dotyczące fenotypowego efektu nowo odkrytych mutacji można również uzyskać, badając określone zmiany metaboliczne (np. W poziomach 3-fosforanu fosfatydyloinozytolu62) u pasożytów z mutacjami K13 lub modelując konsekwencje mutacji na strukturze białka K13. Niedawno rozwiązana konstrukcja śmigła BTB-POZ (szeroka złożona-tramtrack-bryczka-śrubowo-powidkowa i cynk-palec) z domenami białka K13 (numer dostępu UniProtKB, PDB AYY8) wykazała, że F446, Y493, R539 i C580 są zlokalizowane w arkuszu beta ich odpowiednich domen kelch (ryc. S13 w dodatkowym dodatku); mutacje te powinny zmienić ogólną strukturę (ryc. S14 w dodatkowym dodatku). Przewidujemy, że A578S, znajdujący się w elastycznym połączeniu ostrza 3 i ostrza 4 arkusza beta, ma ograniczony wpływ na konstrukcję śruby.
Nasze badanie ma kilka słabych stron. Po pierwsze, izolaty, które ocenialiśmy, stanowią jedynie próbkę wygody tych z obszarów, które badaliśmy. Po drugie, brakowało nam informacji o regionach, w których malaria jest endemiczna, takich jak Indie, gdzie musieliśmy wyjaśnić zachodnią granicę rozkładu oporu
[patrz też: polskie towarzystwo ginekologiczne rekomendacje, ginekolog na nfz białystok, medical piła rejestracja ]

Powiązane tematy z artykułem: ginekolog na nfz białystok medical piła rejestracja polskie towarzystwo ginekologiczne rekomendacje