Mutacje Loss-of-Function w APOC3 i ryzyko niedokrwiennej choroby naczyniowej AD 9

W poprzednim badaniu wykazano, że mutacja utraty funkcji R19X w APOC3 powoduje zmniejszenie o 46% poziomów triglicerydów i zmniejszenie o 60% ryzyka zwapnienia tętnic wieńcowych, zastępczego markera dla subklinicznej miażdżycy .14 Mutacja A43T została wcześniej zidentyfikowana u Indian Yucatan o niskich poziomach triglicerydów25 i wykazano, że zagraża ona zgromadzeniu cząsteczek VLDL w wątrobie, a tym samym zapobiega dojrzewaniu VLDL.22 Mutacja IVS2 + 1G ? A znajduje się w miejscu konsensusowego składania. , najprawdopodobniej skutkując alternatywnym splicingiem i utratą funkcji, prawdopodobnie ze względu na rozpad mediowany nonsensem transkryptu informacyjnego RNA.26,27 Czwarta mutacja, którą zidentyfikowaliśmy, V50M, nie została wcześniej opisana, ale o czym świadczy brak wpływ na poziomy trójglicerydów zarówno w CCHS, jak i CGPS, prawdopodobnie nie jest funkcjonalny – obserwacja ta jest również wspierana przez przewidywania in silico. Niemniej jednak mutacja V50M miała korelację z niedokrwienną chorobą naczyniową, choć nieistotną. Dlatego nie można wykluczyć wpływu tej mutacji na niedokrwienną chorobę naczyniową, niezależnie od poziomu trójglicerydów. Ponieważ powszechne, niekodujące warianty w APOC3 były związane z stłuszczeniem wątroby i długowiecznością w niektórych, 28, 29, ale nie wszystkich, 30,31 badaniach, zbadaliśmy związek między wariantami genetycznymi w APOC3 i markerami choroby wątroby; Ponadto, aby sprawdzić, czy celowanie APOC3 byłoby bezpieczne, zbadaliśmy związek między wariantami genetycznymi w APOC3 a zapaleniem, demencją, rakiem i całkowitą śmiertelnością. Nie znaleźliśmy żadnych znaczących skojarzeń.
W tym badaniu i we wcześniejszych badaniach stężenie triglicerydów i pozostałego cholesterolu w osoczu było silnie związane z ryzykiem niedokrwiennej choroby sercowo-naczyniowej.2-6 Ostatnie badania genetyczne obejmujące randomizację mendelów sugerują, że związek ten może być przyczynowy .7,8 Obniżone ryzyko niedokrwiennej choroby naczyniowej i choroby niedokrwiennej serca w heterozygotach APOC3 obserwowanych w naszym badaniu są prawdopodobnie związane z obniżonymi poziomami resztkowych lipoprotein bogatych w triglicerydy, które są związane z tymi mutacjami. Redukcja ryzyka określona na podstawie analiz genetycznych była nominalnie większa niż redukcje teoretycznie przewidywanego ryzyka oszacowane na podstawie analiz obserwacyjnych, najprawdopodobniej odzwierciedlające korzystne efekty trwającego całe życie obniżenia poziomu trójglicerydów i pozostałego cholesterolu.7,8
Należy rozważyć pewne ograniczenia naszego badania. Po pierwsze, odwrotne powiązanie poziomów triglicerydów i poziomów cholesterolu HDL w osoczu stanowi najważniejsze plejotropowe działanie wariantów genetycznych w APOC3 Chociaż ryzyko niedokrwiennej choroby sercowo-naczyniowej jest konsekwentnie odwrotnie proporcjonalne do poziomu cholesterolu HDL w osoczu w badaniach obserwacyjnych, 4 badania kliniczne oraz badania genetyczne obejmujące randomizację mendel nie doprowadziły do ustalenia związku przyczynowego pomiędzy poziomem cholesterolu HDL w osoczu a ryzykiem niedokrwienia choroba sercowo-naczyniowa.32-38 Po drugie, nie mierzyliśmy poziomów apolipoproteiny C3 w osoczu. Jednak poziomy apolipoproteiny C3 konsekwentnie wykazywały silną korelację z poziomami triglicerydów w osoczu u ludzi, jak również u myszy.39 Po trzecie, nie mierzyliśmy poziomów triglicerydów na czczo, a zatem nie jesteśmy w stanie określić, czy poziomy nieutwardzalne triglicerydy są związane z niedokrwienną chorobą naczyń niezależną od poziomów triglicerydów na czczo. Nie ma jednak danych ostatecznych, które sugerowałyby, że jeden jest lepszy od drugiego w prognozowaniu niedokrwiennej choroby sercowo-naczyniowej. Wreszcie, CCHS i CGPS obejmowały tylko białych uczestników; nie jesteśmy jednak świadomi danych sugerujących, że nasze wyniki nie będą miały zastosowania do populacji innych ras lub grup etnicznych.
Podsumowując, zidentyfikowaliśmy trzy mutacje powodujące utratę funkcji w APOC3, które wiązały się z wyraźnie niższymi poziomami nietermowych triglicerydów. Mutacje te były również związane z odpowiednim zmniejszeniem ryzyka niedokrwiennej choroby naczyniowej i choroby niedokrwiennej serca w populacji ogólnej.
[patrz też: ginekologia estetyczna, objawy ciąży, Ginekolog łódź ]

Powiązane tematy z artykułem: Ginekolog łódź ginekologia estetyczna objawy ciąży