Bezpieczeństwo i odpowiedzi nowotworowe na Lambrolizumab (Anti-PD-1) w czerniaku AD 9

U większości pacjentów, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź, odpowiedzi były trwałe i były widoczne podczas wstępnej oceny (12 tygodni). Regresja guza była zgodna zarówno z konwencjonalnymi, jak i immunologicznymi wzorami odpowiedzi, takimi jak długotrwałe zmniejszenie obciążenia nowotworem w obecności nowych zmian. Biopsyjne próbki zmian regresyjnych były gęsto infiltrowane przez limfocyty T cytotoksyczne CD8 + (Figura 2A i 2B), co jest zgodne z mechanizmem działania lambrolizumabu. Jak pokazano na rycinie 2C i 2D, u niektórych pacjentów mogła wystąpić opóźniona odpowiedź po początkowym okresie, w którym zwiększyło się obciążenie nowotworem, proces zgodny z odpowiedzią immunologiczną.
Dyskusja
Środki immunoterapeutyczne, w tym wysokie dawki interleukiny-2, interferonu alfa i przeciwciała anty-CTLA-4, wykazały aktywność u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem; jest to jednak rzadkie zdarzenie obserwowane u 10 do 15% pacjentów.6,14 Badanie to dostarcza dowodów na wysoki odsetek odpowiedzi na leczenie lambrolizumabem u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Większość odpowiedzi na lambrolizumab była trwała – podobnie jak w przypadku reakcji z innymi immunoterapiami1,2,15,16 – a większość odpowiedzi była w toku w czasie obecnej analizy. Kohorcie o maksymalnej podanej dawce lambrolizumabu (10 mg na kilogram co 2 tygodnie) wykazało najwyższy wskaźnik odpowiedzi 52%. Ta kohorta również wykazała najwyższy wskaźnik zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem, chociaż może to być częściowo spowodowane dłuższym czasem trwania terapii (Tabela S5 w Dodatku Uzupełniającym). Możliwe jest również, że te niezrandomizowane kohorty miały niezliczone czynniki zakłócające, które mogły prowadzić do różnych wyników – chociaż nie wynika to wyraźnie z analizy wyjściowej charakterystyki pacjentów. Dlatego kontynuowana jest dodatkowa randomizowana ekspansja kohorty w celu zbadania wyższego odsetka odpowiedzi obserwowanego w kohorcie otrzymującej 10 mg na kilogram co 2 tygodnie w porównaniu z co 3 tygodnie.
Chociaż porównawcze oceny częstości występowania zdarzeń niepożądanych należy oceniać ostrożnie, wydaje się, że w porównaniu z terapią anty-CTLA-4 leczenie lambrolizumabem wiązało się z mniejszą częstością występowania i różnym spektrum niepożądanych zdarzeń związanych z układem odpornościowym, prawdopodobnie z powodu do odrębnego mechanizmu działania o bardziej ukierunkowanym działaniu na komórki T specyficzne dla guza
Wcześniejsze narażenie na inne strategie immunoterapii, w szczególności zastosowanie przeciwciała anty-CTLA-4, ipilimumabu lub interleukiny-2, nie miało istotnego wpływu na korzyści leczenia lambrolizumabem. Ponadto częstość działań immunologicznych lub innych działań toksycznych nie była zwiększona u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie ipilimumabem Ponadto, udokumentowano odpowiedź na lambrolizumab u pacjentów, którzy wcześniej mieli progresję choroby podczas otrzymywania innych form immunoterapii, chemioterapii lub terapii celowanej BRAF. Uderzająca aktywność przeciwnowotworowa obserwowana po zastosowaniu lambrolizumabu wymaga potwierdzenia w większych badaniach. Rozpoczęto randomizowane badanie kliniczne z udziałem pacjentów z chorobą oporną na ipilimumab (i jeśli dodatnia mutacja BRAF V600 została poddana leczeniu za pomocą zatwierdzonego inhibitora BRAF lub MEK).
Zdolność do indukowania odpowiedzi immunologicznej przeciwko rakowi przez zniesienie punktu kontrolnego układu odpornościowego, który ogranicza działanie przeciwnowotworowe wcześniejszych swoistych dla guza cytotoksycznych komórek T, wskazuje na znaczenie skupienia się na zdarzeniach regulacji immunologicznej w leczeniu raka. Jak po raz pierwszy opisano w badaniach przedklinicznych za pomocą przeciwciał anty-CTLA-417 oraz u pacjentów, 1,2,16 tego badania potwierdza znaczenie uwalniania hamującej regulacji immunologicznej przez PD-1 dla skutecznej odporności przeciwnowotworowej.6
[patrz też: endometrioza stopnie, objawy ciąży, Warszawa USG genetyczne ]

Powiązane tematy z artykułem: endometrioza stopnie objawy ciąży Warszawa USG genetyczne